复发性流产是因为子宫内膜缺乏干细胞？

论文题目：Loss of Endometrial Plasticity in Recurrent Pregnancy Loss”

发表时间：2016年2月

2016年3月9日/生物谷BIOON/--在一项新的研究中，来自英国华威大学等机构的研究人员发现人子宫内膜（womb lining）中的干细胞缺乏导致上千名女性反复性流产。相关研究结果发表在2016年2月那期Stem Cells期刊上，论文标题为“Loss of Endometrial Plasticity in Recurrent Pregnancy Loss”。

在取得这项突破后，研究人员如今开始研究一种治疗方法：他们认为这一方法有望帮助这些怀孕失败的女性。

领导这项研究的华威大学妇产科教授Jan Brosens说，“我们发现我们研究的这些反复性流产患者的子宫内膜在怀孕前就已存在缺陷。”

“我可以畅想一下：我们将能够在患者试图再次怀孕前校正这些缺陷。事实上，这可能是方法阻止这些患者流产。”

流产是是妊娠失败常见的原因。百分之15～百分之25的妊娠末了以流产告终，而且在每100名试图怀孕的女性当中，就有一人遭受反复性流产，即连续少说3次出现妊娠失败。

在这项研究中，研究人员发现人子宫内膜中，缺乏一种被称作人子宫内膜基质细胞（human endometrial stromal cells，HESCs）的干细胞很可能加快子宫内膜老化，从而导致一些人妊娠失败。

研究人员研究了183名正在考文垂与沃里克大学NHS基金会医院（University Hospitals Coventry and Warwickshire NHS Trust）植入研究诊所（Implantation Research Clinic）接受治疗的女性捐献的子宫内膜组织样品。

研究人员发现一种干细胞典型特征的表观遗传标记在利用从反复性流产女性患者体内获取的子宫内内膜活组织在体外建立的培养物中缺失了。确实，相比于对照的正常人群，从反复性流产女性患者子宫内膜中只能分离出来较少的干细胞。

研究人员进一步发现干细胞短缺加快子宫中的细胞老化。子宫内膜在每个月经周期、每次流产和每次成功分娩都会自我更新。这种自我更新能力依赖于驻留在子宫内膜中的干细胞群体。反复性流产患者体内的这些干细胞短缺与子宫内膜组织的加快老化相关联。老化的细胞发起炎性反应，这种炎性反应可能促使胚胎着床但是对它的进一步发育是有害的。

Brosens教授补充道，“在胚胎着床后，子宫内膜产生一种被称作蜕膜（decidua）的特殊结构，而且当在实验室培养来自子宫中的细胞时，能够再现这一过程。”

“利用来自已经少说3次以上流产的女性的[子宫内膜]细胞进行体外培养，结果证实子宫内膜中老化的细胞并不能够充分地做好怀孕的准备。”

论文共同作者、华威大学产科学教授Siobhan Quenby说，“如今，挑战在于开发增加子宫内膜中干细胞功能的策略。”

“2016年春天，我们将开始探索新的介入方法来改善子宫内膜。我们的焦点将集中于两点。我们打算通过开发出新的子宫内膜检测方法改善对具有反复性流产风险的女性的筛选。其次，有多种药物和其他的介入方法有潜力增加子宫内膜中的干细胞群体。”

Loss of Endometrial Plasticity in Recurrent Pregnancy Loss

doi:10.1002/stem.2222

Emma S. Lucas1, Nigel P. Dyer2, Keisuke Murakami1, Yie Hou Lee3, Yi-Wah Chan2, Giulia Grimaldi1, Joanne Muter1, Paul J. Brighton1, Jonathan D. Moore2, Gnyaneshwari Patel1, Jerry K.Y. Chan4, Satoru Takeda5, Eric W-F. Lam6, Siobhan Quenby1, Sascha Ott2 andJan J. Brosens

Menstruation drives cyclic activation of endometrial progenitor cells, tissue regeneration, and maturation of stromal cells, which differentiate into specialized decidual cells prior to and during pregnancy. Aberrant responsiveness of human endometrial stromal cells (HESCs) to deciduogenic cues is strongly associated with recurrent pregnancy loss (RPL), suggesting a defect in cellular maturation. MeDIP-seq analysis of HESCs did not reveal gross perturbations in CpG methylation in RPL cultures, although quantitative differences were observed in or near genes that are frequently deregulated in vivo. However, RPL was associated with a marked reduction in methylation of defined CA-rich motifs located throughout the genome but enriched near telomeres. Non-CpG methylation is a hallmark of cellular multipotency. Congruently, we demonstrate that RPL is associated with a deficiency in endometrial clonogenic cell populations. Loss of epigenetic stemness features also correlated with intragenic CpG hypomethylation and reduced expression of HMGB2, coding high mobility group protein 2. We show that knockdown of this sequence-independent chromatin protein in HESCs promotes senescence and impairs decidualization, exemplified by blunted time-dependent secretome changes. Our findings indicate that stem cell deficiency and accelerated stromal senescence limit the differentiation capacity of the endometrium and predispose for pregnancy failure.

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